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c-Metキナーゼ阻害薬、二面角制御で活性向上

Norman MH, Liu L, Lee MR, et al. Structure-based Design of Novel Class II c-Met Inhibitors: 1. Identification of Pyrazolone-based Derivatives. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22320343

アムジェンでは結合モードと選択性プロファイルの違うクラス1とクラス2の阻害薬としてそれぞれ1と2を見出している。ここではクラス2の化合物2のアシルチオウレア構造を変換する。アシルチオウレアはアニリンNHとアシルのカルボニルで分子内水素結合を形成し、カルボニルがLys1110と相互作用していると考えられた。そこで、pathAで共有結合的に閉環したピリドン3をデザインして合成したところ、活性は減弱した。化合物3の二面角は45°ねじれた構造をとっていると考えられる。一方で、酵素に結合すると平面に近づくように二面角が18°までねじれを解消する。この回転結合エネルギー解消は1.2 kcal/ molで、7倍程度の減弱を予測させる。一方で当初はチオアミド部分が酵素側のAsp1222の主鎖と水素結合が想定されたが、水素結合ドナーをメチル化したピリドン3で活性は落ちていない。このメチルは隣接するアニリンNHとシン共平面構造をとって安定化していると考えられた。以上の考察の元に、次はpathBで共有結合的に閉環したモチーフ4をデザインし、合成、SARを取得した(Table 1)。ピラゾロン26で1.0 nMの活性、細胞系で20 nMの活性を示した。VEGDR-2, IGF-1Rに対する選択性は不十分であるが、ビボでの薬効を確認した。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Norman MH, Liu L, Lee MR, et al. Structure-based Design of Novel Class II c-Met Inhibitors: 1. Identification of Pyrazolone-based Derivatives. Journal of medicinal chemistry. 2012. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22320343アムジェンでは...

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