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ユニークキナーゼ構造からc-Met開発化合物MK-2461を創出

Katz JD, Jewell JP, Guerin DJ, et al. Discovery of a 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-one (MK-2461) inhibitor of c-Met kinase for the treatment of cancer. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(12):4092-108.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21608528

1 nMの活性を持つヒット化合物1の3環性母核は、当初は気付かなかったがキナーゼ阻害薬として報告例がない事からこのケモタイプの最適化に注力する方針をとった。このユニークな構造はATP拮抗型である事が確認された。化合物1は細胞系活性は弱く、CYP阻害選択性は高いが、Kv11.1に290 nMの活性を有し、経口吸収性の低さ、溶解度の低さの3つの課題の克服が求められた。中央母核の3環性部分に手を加えると活性は減弱(Table 1)。ピリジン3位の芳香環を飽和にしたモルホリンやピペリジン誘導体で活性向上するが(Table 2)、さらに良いのはヘテロ環への変換であり(Table 3)、メチルピラゾール47は4 nMの活性、細胞系でも12 nMと強力。PKはまずまずだが溶解度が低いためにさらなる検証ができず、またオフターゲットのKv11.1の活性もついてきている。次にスルホンアミドを変換し(Table 4)、スルファミド59でPKプロファイルは維持し、Kv11.1の活性も減弱させる事に成功。PKの向上の為に、ピラゾールのメチル基を変換したが代替基は見いだせず(Table 5)、代謝物検索からスルファミドメチル基が脱落している事が判明したので、スルファミド側鎖を変換(Table 6)、これらはいづれもKv11.1の活性は弱くオフターゲット選択性は保持、極性基としてジオキサン81で活性、PK、選択性が担保され、ビボでの薬効が確認された事から開発化合物MK-2461に選定した。リードトゥキャンディデイトではlogPは3.15から2.70に低下、LEは0.38から0.34に若干低下、溶解度は0.5μg / mLから3μg / mLとそれほど改善しなかったが、塩にする事で100 mg / mL以上に改善した。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Katz JD, Jewell JP, Guerin DJ, et al. Discovery of a 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-one (MK-2461) inhibitor of c-Met kinase for the treatment of cancer. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(12):4092-108. Available at: http://www.ncbi.nlm.ni...

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