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ベンジルをアミドに変換、細胞系Aβ42阻害作用を9乗オーダー達成

Fischer C, Zultanski SL, Zhou H, et al. Triazoloamides as Potent  -Secretase Modulators with Reduced hERG Liability. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2012.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.03.054

γセクレターゼ調節薬は、先駆的にはフルリザン1やカルボン酸系2のNSAIDS系が知られていたが、その後、非カルボン酸としてエーザイ社のE-2012やMerck社から化合物4やトリアゾールタイプの5が報告されてきた。トリアゾール系5からの展開で、ベンジル部分を多様性ある置換基変換が可能なアミド6のモチーフへと展開した。アミド側鎖R1やR2を種々変換し(Table 1)、ジフルオロエチル化されたナフタレンアミド28,29で80, 90 nMまでAβ42活性が向上させた。しかし、この系統はhERG阻害活性が強い。この解決の為に、アミド側での閉環体6をデザインして合成した(Fig. 2)。置換ジアゼパン系化合物で活性を維持しhERG阻害を低減させる事ができ(Table 2)、tBu基を持つ化合物57で9 nMのAβ42活性、Aβ40に対して170 nMと20倍程度の選択性があり、ノッチに対しては24.3μMと2000倍以上の選択性を持つ。hERG阻害は5.4μMで、選択性を拡大する事に成功。経口吸収性はあるが、脳内移行性に改善の余地があり、今後報告予定。特に、細胞系で9乗オーダーのAβ42阻害活性を示した最初の報告例、としている。
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