スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

アムジェン、ダナハーバーのmTOR活性と選択性向上のアプローチ

D’Angelo ND, Kim T-S, Andrews K, et al. Discovery and Optimization of a Series of Benzothiazole Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21332118

Peterson EA, Andrews PS, Be X, et al. Discovery of Triazine-Benzimidazoles as Selective Inhibitors of mTOR Kinase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11001818

Liu Q, Wang J, Kang SA, et al. Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a Potent, Selective, and Orally Available Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for Treatment of Cancer. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21322566

Liu Q, Chang JW, Wang J, et al. Discovery of 1-(4-(4-Propionylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1 H )-one as a Highly Potent, Selective Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for the Treatment of Cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100922101223067. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101144f

Liu Q, Wang J, Kang S a., et al. Discovery and optimization of potent and selective benzonaphthyridinone analogs as small molecule mTOR inhibitors with improved mouse microsome stability. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005993



最初の2報はアムジェンからのmTOR阻害薬の最適化である。第1報目では、リード化合物1のピリミジン周辺に疎水性ポケットとリボースポケットがある事に着目し、置換基を伸長する事で活性向上を指向している。一方で第2報では、別系統のケモタイプで選択性を得る為の最適化で、PI3KとmTORのアミノ酸残基の違いから、フェノール部分の変換が重要と考えてこの最適化に集中した。最適化された32のアミノベンズイミダゾールのベンゼン環の酸化とピラゾールのグルクロン酸包合が今後の課題としている。

第3-5報はダナ・ハーバーの選択的mTOR阻害薬の創出で、Torin1が最適化され、低分子化により経口吸収性が獲得された。相同性の高いPi3Kキナーゼに対して1000倍の選択性を有するものを見出していて、ツール化合物として利用可能、としている。芳香環は最終的に7枚までつなぎ合わされている。

スポンサーサイト

テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。