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ワイスのmTOR、選択性を発揮する架橋エチレン

Verheijen JC, Yu K, Toral-Barza L, Hollander I, Zask A. Discovery of 2-arylthieno[3,2-d]pyrimidines containing 8-oxa-3-azabi-cyclo[3.2.1]octane in the 4-position as potent inhibitors of mTOR with selectivity over PI3K. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(1):375-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X09014863

Curran KJ, Verheijen JC, Kaplan J, et al. Pyrazolopyrimidines as highly potent and selective, ATP-competitive inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR): Optimization of the 1-substituent. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089401

Curran KJ, Verheijen JC, Kaplan J, et al. Pyrazolopyrimidines as highly potent and selective, ATP-competitive inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR): Optimization of the 1-substituent. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089401

Richard DJ, Verheijen JC, Yu K, Zask A. Triazines Incorporating (R)- 3-Methylmorpholine are Potent Inhibitors of the mammalian Target of Rapamycin (mTOR) with Selectivity over PI3Kα. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002192


一連の報告は、ワイスからのmTOR阻害薬の内容である。第1報ではチエノピリミジン系化合物を報告している。元々、相同性の高いPI3K阻害薬として知られていたチエノピリミジン系化合物1、2、GDC-0941をリードにし、モルホリンをエチレンリンカーで架橋したビシクロ環に変換するとPI3Kの活性は大幅に減弱。mTORでは立体的に小さなロイシンであるのに対してPI3Kではバルキーなフェニルアラニン961の為に立体障害があると説明された。フェノール部分の最適化は、前報同様にアニリン、インドール、ウレア、カーバーメートと水素結合ドナーを含む置換基を変換、最後にチオフェン側鎖の置換基を最適化して目標の化合物を見いだしている。第2報では、ピラゾロピリミジンを母核に側鎖のエチレンブリッジ型モルホリン、ウレア構造を保持し、1位の変換に集中している。目的はPIK3に対する選択性獲得とインビボ作用の増強である。ピペリジンアミドを足がかりにアルキル鎖を変換したが、選択性と代謝安定性、細胞系活性が不十分。ピペリジンの形に戻ってシクロヘキサンからアルコール、ケトン、アセタールを検証したところ、アセタールが全てにおいて優れたプロファイルを示した。アセタール構造という点でケトンへの変換が懸念されたが、インビボでの代謝物試験ではケトン体は観測されず、10%以下の低レベルでアルコール体が得られるのみであった。インビボでの作用は極めて強力である。最後に、ウレア置換基の側鎖を最適化し50000倍以上の選択性獲得に成功している。第3報ではトリアジンを母核にした系統で、架橋モルホリンの変換で、テトラヒドロピランとメチルモルホリンで選択性と活性改善、そしてウレイドの変換を検討した。
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