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PI3K/mTOR、平面性を崩すデザインが鍵

Sutherlin DP, Sampath D, Berry M, et al. Discovery of (Thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Selective, and Orally Available Pan-PI3-Kinase and Dual Pan-PI3-Kinase/mTOR Inhibitors for the Treatment of Cancer. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(3):1086-97.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20050669

Heffron TP, Berry M, Castanedo G, et al. Identification of GNE-477, a Potent and Efficacious Dual PI3K/mTOR Inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003677

Staben ST, Siu M, Goldsmith R, et al. Structure-based design of thienobenzoxepin inhibitors of PI3- kinase. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011:3-10. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.04.124

Sutherlin DP, Bao L, Berry M, et al. Discovery of a Potent, Selective, and Orally Available Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitor (GDC-0980) for the Treatment of Cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:111007123802001.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm2009327

一連の報告はジェネンテックからのPI3K/mTOR阻害薬であるが、第1報は構造を見るとワイスの化合物と類似している。PI3K阻害薬もしくはmTORとのデュアル阻害作用を有する。第2報も同系統チエノピリミジンで、リード化合物1の6位側鎖を変換して見出したアリールスルホン6は最も活性が強いが経口吸収性が低い。PKはクリアランスが高く代謝安定性の問題もあるが、溶解度が非常に低く、融点が276℃と高い事で溶解律速が懸念された。融点を低下させ、溶解速度と溶解度を共に向上させる為に、平面性を崩す方法として8位にメチル基を導入、計算では45°ねじれると推定されるが、期待どおり融点は40℃低下した。しかし、溶解度自体はそれほど改善しておらず、経口吸収性も不十分であった。ただ、代謝安定性はそれほど改善はされていないものの、ビボでのクリアランスは改善しており、メチル基導入によるタンパク結合率の向上がその原因と推定される。ただ、全ての化合物を説明できるわけではなく、PKの改善は複数の要因が考えられるので、一概にこの効果は説明しきれていない。結果的に最適化した化合物のGEN-477は元のリード1にメチル基を導入しただけの化合物であるが、経口吸収性は改善し、1 mg / kgから用量依存的にビボで作用を示している。第3報では、別系統の3環性構造PI3Kキナーゼ阻害薬ヒット化合物1から最適化を実施している。3環性構造を環拡大した6でエーテルとカルボキサミドの2点で水素結合でき、活性が向上しているが、DNA-PKとの選択性がない。第4報では、チエノピリミジン系に戻り、GDC-0941をリードに、インダゾールをアミノピリジンにして代謝安定性を改善し、さらにメタンスルホニル側鎖に極性基を入れて溶解度改善させ、フェーズ2開発に進んだGDC-0980を見出した。
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