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ワイス第2のケモタイプではジフェノール構造の脱却が課題

Tsou H-R, MacEwan G, Birnberg G, et al. Discovery and Optimization of 2-(4-Substituted-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-ones as Potent and Selective ATP-Competitive Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001575

Bursavich MG, Brooijmans N, Feldberg L, et al. Novel Benzofuran-3-one Indole Inhibitors of PI3 Kinase-α and the Mammalian Target of Rapamycin: Hit to Lead Studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002829


ワイスのmTORの新規リード探索では、ヒット化合物が持つ2つのフェノール性水酸基の解決にあった。フェノール性水酸基の為に相包合を受ける事から、まず一つを除去し、PI3Kとの選択性を獲得しながらの最適化を実践している。既存のナレッジでもある架橋型モルホリンを導入する事で一挙に低分子で高活性、選択性を実現している。第2報ではもう一方のファーマコフォアであるインドール置換基を最適化している。
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