スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

相同性高いPI3Kに対して選択性を出すmTOR阻害薬

Nowak P, Cole DC, Brooijmans N, et al. Discovery of potent and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(22):7081-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19848404


ワイスでは、ラパマイシンの作用によって見いだされたmTORキナーゼの選択的阻害薬の創出が目的となっていた。課題は非常にホモロジーの高いPI3Kαとの選択性獲得であるが、PI3Kαの結晶情報からホモロジーモデルを立ち上げてデザインの手助けにしている。活性中心ではアミノ酸2残基しか違いがなく、ヒット化合物5ではモルホリン部分に相当するが、この部分との水素結合は選択性には寄与しえない(後に、ここの僅か2残基の違いを狙ったデザインによって選択性は改善する事になる)。そこで、ピペリジン側鎖側から変換し、ニコチン酸アミドやメチルピリジン導入で活性と選択性が向上する事を確認後、代謝安定性に悪影響するフェノール部分をアイソステリックにインドールにすると活性を保持したまま選択性が改善、インドールNHをメチル基で潰すと活性は減弱、インドールの配向を変えたり、ベンズイミダゾロンにして活性は減弱、水素結合アクセプター性のピリジンやキノリンでは許容されなかった。おそらく、インドールNHもしくはフェノール性水酸基はAsp2195との水素結合形成が示唆される。次に先ほど見いだしたニコチンやメチルピリジンとのコンビネーションで活性と選択性は相乗的に向上した。こちらも後付け的説明になるが、PI3KαのMet858とGln859で作るポケットよりもmTORのAla2248とLeu2249の方が脂溶性が高い為にではないかと推定している。リードクオリティの判断として、分子量、脂溶性、リガンドエフィシエンシーに加えて、LELPの指標を使っている。
スポンサーサイト

テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

トラックバック


この記事にトラックバックする(FC2ブログユーザー)

まとめtyaiました【相同性高いPI3Kに対して選択性を出すmTOR阻害薬】

Nowak P, Cole DC, Brooijmans N, et al. Discovery of potent and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(22):7081-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19848404ワイス?...

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。