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PI3K/mTOR阻害薬、開発化合物GSK2126458創製

Knight SD, Adams ND, Burgess JL, et al. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;(3):100119101006034.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml900028r

GSKはmTOR/PI3Kデュアル阻害薬を目指しており、この報告では、GSK1058915のチアゾリジンジオン部分を変換している。結晶情報から、リジン833方向のポケットに最適化のスペースがある事を確認した。チアゾリジンジオンをベンゼン環(6a)に変換して活性が残る。ピリジン(6b)やインダゾール(6c)はビトロで活性向上するも細胞系に反映せず。ハイブリッドしたピラゾロピリジン(6c)で細胞系でも76nMの活性を示すが、溶解度とPKに問題あり。二環を開環して単環にした6eで活性保持して溶解度改善するが経口吸収性は認められない。スルホンアミドにフェニル導入、アミン除去、リバーススルホンアミドの逐次変換で活性とAUCを改善した。アミノ基の代替基にメトキシ基、ピリジンをピリダジンに変換してCYP阻害を軽減し、見いだしたGSK2126458は既報のPI3Kとしては最強の0.04 nM(BEZ235, GDC-0941の100倍、XL-765の1000倍)、ミュータントに対しても高活性、mTORにも活性あるデュアル阻害薬、種差なく経口吸収性は良く、ビボで作用を示し、臨床開発へと進んだ。
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テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Knight SD, Adams ND, Burgess JL, et al. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;(3):100119101006034. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml900...

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