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ビトロとビボでの代謝の乖離は外挿性失い検証中止

1. Liu KK-C, Bailey S, Dinh DM, et al. Conformationally-restricted Cyclic Sulfones as Potent and Selective mTOR Kinase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12007160

選択的mTOR阻害薬を目指して、ファイザーではアストラゼネカのケモタイプ1のスルホン部分を閉環した2をデザインした。まず5員環スルホンの3で25 nMの活性、PI3Kに対して20倍程度の選択性を示した。モルホリン部分にメチル基を導入した4で活性は2倍向上し、PI3Kに対する選択性は100倍まで改善した。環拡大した6SすなわちPF-05139962で8 nMの活性、PI3Kに対して600倍近い選択性を有しており、代謝安定性、細胞系活性に優れていた。スルホンをシャッフルした7や8では活性や代謝安定性の増悪を招いた。モルホリン部分を渡環したデザインした9-11では、活性は9乗オーダーまで達し、置換様式に応じてmTOR選択的であったりPI3Kとのデュアル活性を示した。代表化合物PF-05139962をぷおろファイリングしたところ、オフターゲットに対する選択性は十分高く、CYP阻害のリスクも低く、LE0.35、LLEは6.8と優れたプロファイルを示した。しかし、この化合物はビトロでの代謝安定性とビボでの薬物動態に大きな乖離があり、ヒトへの外挿性がとれずに検討は中断された。
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