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ヒンジバインダーからバックポケットとゲートキーパーを利用したSBDDで活性・選択性獲得

Jimenez J-M, Davis C, Boyall D, et al. Structure-based optimization of aminopyridines as PKCθ inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12007263

選択的PKCθ阻害薬は自己免疫疾患治療薬として期待され、製薬各社がその低分子創製を検討しているが、未だに臨床に入った化合物は存在しない。ベルテックスのHTSから見出された化合物2は164 nMの活性を有しており、キナーゼ選択性も良好で、分子量は297と低分子、logPは2と脂溶性が低く、膜透過性も優れ、LEは0.3、LLEは4.8と優れたプロファイルを示した。PKCθとのドッキングとエネルギー最小化では、アミノピリジンでヒンジに刺さり、ケトンがゲートキーパー側を向き、ジアゼパンのNHがAsp508とソルトブリッジを形成していると推定された(Fig. 1)。最適化はバックポケットAとゲートキーパーのBへと絞られた。ジアゼパンの代替アミンへの変換では、ピペラジン4で32 nMの活性を示し、LLE 5.5、LEで0.4と向上が認められた。次にバックポケット方向への脂溶性置換基の導入を検討(Table 2)、ピペラジンからイソブチル基を伸長した18で3 nMの活性、LLEは4.9、LEは0.3とドラッグライクネスをほぼ維持する事に成功している。最後にゲートキーパー側への置換基導入で見出した化合物21は、活性こそ3 nMと変わらないが細胞系活性は3倍増の52 nMを示し、PKCδ、αに対する選択性をそれぞれ12倍、25倍に向上させた(Table 3)。カウンター・アッセイのキナーゼとしてSrcには1300倍得以上、PKAには47倍、GSK3βには400倍の選択性を示した。良好な経口吸収性と容量依存的なIL-2抑制を確認した。
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