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AT2: 作動薬から拮抗薬へ作用様式を転換

Murugaiah a MS, Wu X, Wallinder C, et al. From the First Selective Non-Peptide AT(2) Receptor Agonist to Structurally Related Antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248302

ウプサラ大の選択的AT2作動薬はM024/C21は、20年前のL-162,313のAT1/AT2非選択的作動薬の縮合環イミダゾピリジンを単環イミダゾールにする事で見出された。L-162,313のチオフェン環をベンゼン環にしたL-162,782も作動活性を持つが、イソブチル基をプロピル基に炭素を一つ減らすL-162,389で作用様式が拮抗薬に切り替わる。このように、アンジオテンシン拮抗薬は、僅かな置換基変換で作用様式や選択性を切り替える事のできる鍵置換基が存在する。ここでは選択的AT2拮抗薬の研究の一貫で、ベンゼン環をフランにした6の置換位置に着目し、ベンゼン環のパラ位からではなくメタ位から置換基を伸ばしても活性は出ると考えて最適化を開始した。この際に、見出した化合物38は置換位置を1つずらせただけであるが、作用様式が作動薬から拮抗薬に切り替わった。AT2選択的拮抗薬として代表化合物として利用されるPD123,319より強力なAT2活性を示した。
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