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GPCR作用様式変換させるトリガー置換基予測ツールとレビュー

Fujioka M, Omori N. Subtleties in GPCR drug discovery: a medicinal chemistry perspective. Drug discovery today. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732182

Iyer P, Stumpfe D, Bajorath J. Molecular Mechanism-Based Network-like Similarity Graphs Reveal Relationships between Different Types of Receptor Ligands and Structural Changes that Determine Agonistic, Inverse-Agonistic, and Antagonistic Effects. Journal of chemical information and modeling. 2011:0-5.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21548655


第1報目は、GPCRの作動薬、拮抗薬といった作用様式をスイッチされる構造変換のレビュー。GPCRの低分子リガンドの作用様式は、フル・アゴニスト、パーシャル・アゴニスト、ニュートラル・アンタゴニスト、インバース・アゴニストが存在し、時として、化合物の小さな構造変換が作用様式を激的に変化させる事がある。Fig. 1はアンジオテンシン受容体の事例である。AT1作動薬1のイソブチル基のメチル基を一つ削ってプロピル基にした2でAT1拮抗薬となる。ここでポイントミューテーションの実験から、拮抗薬はT287、N294が相互作用部位と考えられ、作動薬はこれらと相互作用していないと推定されている。興味深い事に、二つのサブタイプのAT1とAT2は相同性が30%程度であるにも関わらず、フェニル基をチオフェンに変えた3ではAT1,2デュアル作動薬3となった。イミダゾピリジン部分がピリジンになるとAT2選択的作動薬4となる。このケースでは、イソブチル基をプロピル基にした5では作用様式は作動薬のままだが(化合物5)、メチルイミダゾールをパラ位からメタ位にシャッフルすると、拮抗薬6に切り替わる。Fig. 2にはメラノコルチンとGPR119を通して、立体構造が作用様式を変換させる事例が紹介されている。MC4の3置換ピロリジン系統の場合、化合物7のS,R立体は作動薬であり、これがR, S立体に反転すると拮抗薬(弱い部分作動薬)8となる。ペプチド性の9-13の中で、アゴニスト活性を持つのはR,Rの11、12のみである。GPR119ではピペリジンを固定化したオキサグラナタンの配向によって、作用様式が異なる。

第2報目は、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニストの化合物をマッピングし、作用様式を変換させるトリガーとなる置換基を抽出、予測しうる「メカニズムホッピング」のツールを提供の紹介。
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