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核内受容体で作用様式をコントロール

Guo C, Kephart S, Ornelas M, et al. Discovery of 3-Aryloxy-Lactam Analogs as Potent Androgen Receptor Full Antagonists for Treating Castration Resistant Prostate Cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101612X

Yoshimoto N, Sakamaki Y, Haeta M, et al. Butyl pocket formation in the vitamin D receptor strongly affects the agonistic or antagonistic behavior of ligands. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512505


第1報目のアンドロゲン受容体拮抗薬の研究当初は脱毛や皮脂過剰産生治療を目指した局所投与剤を指向していたが、方針を転換し、転移性去勢抵抗性前立腺癌を狙っている。ヒット化合物1は77 nMの拮抗活性を有する。ジアステレオマー分割したユートマー2は部分作動活性を有していたが、メチル基を除去した3で拮抗作用に戻る。代謝安定性の低さと経口吸収性の改善を目指して、clogP3.25から脂溶性を低下させる事にした。この際に、ラクタムとアリールエーテルの立体を保持させれば作用様式を拮抗作用に維持できると推定した。アンドロゲン拮抗薬の結晶情報は存在しないが、作動薬で得られていた情報から、おそらく「カンヌキ」となる残基と水素結合すればヘリックス12が結合ポケットに閉じたコンフォメーションとなり、コアクティベーター結合サイトが現れ、これがアゴニストのきっかけとなる。よって、拮抗薬を目指す場合、ヘリックス12が閉じるのを阻害するように化合物をデザインすれば良い事が推定される。化合物1-3の剛直なオキサジアゾール部位がクローズ構造を阻害していると考えられるが、これは低分子化する余地があり、かつここを低分子化する事で溶解度の向上と脂溶性の低下による代謝安定性の改善が期待される。また、ヘリックス12を開かせる為に、分子の脂溶性を下げ、TPSAを高める事が有効と考えられる。実際に臨床開発されているFig. 1に示す拮抗薬は作動薬よりclogPが1.5程度低く、TPSAは76.44-116.57Å2とかなり高い。よって、ヒットの1よりTPSA>70Å2を目指して完全な拮抗作用を目指した。イソオキサゾールの末端フェニルをメチルにした6で脂溶性clogPは1.42まで低下、活性は633 nMまで低下する。鎖状へと変換可能で、化合物12では活性は131 nM、clogPは2.93、TPSAは77.12。さらに右側フェニル置換基を変換して見出した30は68 nM、clogPは2.59、TPSAは77.12。リード化合物1のclogP3.73から大きく脂溶性を低下、分子量は450から100以上低下、溶解度は15ー40倍以上改善した。これらは、LEは0.28から0.37-0.44に向上、LLEが3.38から3.98-4.57に向上した事に反映した。代謝安定性に関しては、30はイオン化状態の問題で信頼できる数値が得られなかったが、一方で化合物12は代謝安定性、膜透過性共に優れており、実際に良好なPKに反映していた(Fig. 5)。TPSAと作用様式には明確な相関があり(Fig. 6)、当初の作業仮説の妥当性が確認できた。
核内受容体アンドロゲンの作用様式であるアゴニストーアンタゴニストの変換を、結晶情報からヘリックス12のコンフォメーションに着目、さらに脂溶性とTPSAから作業仮説をたて、ドラッグライクネスとの両立を果たして、効果的に最適化に成功している。

第2報では核内受容体ビタミンD受容体の事例で、リガンドがブチルポケットに相互作用して作動薬、拮抗薬と作用様式を変化させる。
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