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注射剤CGRP拮抗薬BMS-694153を経口剤にする試み

Luo G, Chen L, Pin SS, et al. Calcitonin gene-related peptide ( CGRP ) receptor antagonists : Novel aspartates and succinates. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2012.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.02.066

Luo G, Chen L, Civiello R, et al. Calcitonin Gene-related Peptide ( CGRP ) Receptor Antagonists : Pyridine as a Replacement for a Core Amide Group. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2012.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.02.065

Chaturvedula PV, Pin S, Tholady G, et al. Design and Synthesis of Potent Antagonists Containing Rigid Spirocyclic Privileged Structures for the CGRP Receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12007305


BMS社が見出したCGRP拮抗薬BMS-694153は注射剤として有効があるが、膜透過性が低い為に経口吸収性は見込めない。第1報ではウレアのNをシャッフルしたアスパラギン酸タイプとコハク酸タイプにホッピングした。アスパラギン酸タイプのSARはTable 2のように活性が上がってもせいぜい73 nMで元の化合物の0.013 nMには及ばず、SARも切れ味のないフラットなものであった。おそらく元のウレアタイプは側鎖がフレキシブルに回転できるのに対して、このアスパラギン酸タイプはFig. 2のように分子内水素結合を形成してコンフォメーションが活性が出ない方向に固定化されている為と考えられた。次に水素結合に預っている窒素原子を炭素原子にしたコハク酸誘導体では、活性は0.074 nMまで向上する。インダゾール上7位のメチル基導入は30倍程度の活性向上を達成し、ウレアタイプとSARを共有する事を確認した。ユートマー(S)-16は0.060 nMの活性を有するが、膜透過性はほとんど改善せず、溶解度も悪く、経口吸収性は認められなかった。

第2報では膜透過性を向上させる為に極性基アミドを等価体のピリジンに変換し、ウレアのNHを炭素や酸素に変換して最適化を試みた。しかし、膜透過性の改善した化合物も経口吸収性は改善できておらず、クラスBGPCRの難解さを再認識する結果になった、としている。

第3報ではCGRP拮抗薬のMerck社同様の作業仮説で、C末端アラニン・フェニルアラニンの水素結合ドナー・アクセプターと芳香環をミミックしたスピロ体化合物を合成、SARを取得した。代謝安定性を向上させ、3A4を除いてCYP阻害は40μM以下、ただしPgp基質は回避できずに膜透過性に懸念を残した。
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