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ユニーク結合様式、RAMP非依存的CGRP拮抗薬

Blair Zartman C, Bell IM, Gallicchio SN, et al. Identification of a novel RAMP-independent CGRP receptor antagonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1101300X


Merck社は、クラスBのGPCRであるCGRP受容体拮抗薬として第4のケモタイプとしてHTS化合物からHIVインテグラーゼ阻害薬由来の化合物5を得た。ペプチドが7回膜とN末端領域に渡って相互作用するのに対して低分子は主にN末端側で拮抗する。その為、阻害様式はRAMP依存的である。ところが、このリガンドはRAMPに非依存的で、ラベル体実験から結合部位は膜貫通領域であった。興味深い事にHIVインテグラーゼの活性中心のMgに阻害薬が配位するように、このリガンドもアッセイ系に存在するMgCl2と二価カチオンによって活性を増強する。
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