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クラスBGPCRのグルカゴン拮抗薬を激的な構造変換でドラッグライクネス獲得

Filipski KJ, Bian J, Ebner DC, et al. A novel series of glucagon receptor antagonists with reduced molecular weight and lipophilicity. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.113

グルカゴン拮抗薬はリガンド探索が困難なクラスBGPCRである為に、長らくノンドラッグライクなリガンドで勝負が続いている。たとえば、初期のバイエルのBAY27-9955は分子量こそ342と小さいが、clogP7.27と極めて高い脂溶性を有している。最近報告されている拮抗薬は、ノボのフォーカスライブラリー合成から見出されたβアラニンを有するNNC25-0926の系統である。Merckの最初のドラッグデザインはウレアの閉環であり見出されたのがピラゾール系のMK-0893だが分子量は588と大きくclogP3.87、さらに後継として見出したピラゾールメチレンリンカーをフレキシブルなエチレンリンカーとした4は結晶系特許が公開されているが、分子量は521, clogP3.92と分子量>500、clogP>3である。ファイザーはドラッグライクネスを向上させる為に分子量<500、logD<3を目指すドラッグデザインを検討した。興味深いデザインはエチレンリンカーをメチルエーテルもしくはメチルアミンとして脂溶性を低下させ、Y字型に伸びた置換基の芳香環を1枚除去した。一方でインドールはベンゾクラッキングでピラゾールフェニルへと変換されている。このように一挙3段飛びのデザインにも関わらず側鎖がピラゾールフェニルに限定しているトリッキーな変換であるが、最初のエーテルリンカー化合物は31は14.7μMの弱い活性を示した。まずはメチルスキャンでオルト、メタ、パラとメチル基を動かしてパラ位で活性は1μMまで向上する事を確認。エチル、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチルと変換して、トリフルオロメチル基40で126 nMまで活性が向上。光学分割した44で91 nMの活性、アンタゴニスト活性は520 nM。エーテルリンカーをアミンリンカーにした45で活性は19 nM。Rのプロピル側鎖の末端にトリフルオロメチル基、閉環したシクロペンチル基で結合活性は9乗オーダーに達するが、アンタゴニスト活性はいづれも7乗オーダー。活性面では元のMerckの化合物4が4 nMの強力な結合活性と18 nMのアンタゴニスト活性を有しており、それには1桁及ばない。ただし、分子量は474-528、logDは1.73-2.33の範囲で、低分子化と脂溶性の低下という方向性は達成されている。GLP1に対する選択性は50倍以上、GIPに対しては10倍以上、PKは悪い。iv投与で用量依存的耐糖能改善を確認した。
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