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DGAT阻害薬PF-04620110のフォロー・オン研究

Dow RL, Andrews M, Aspnes GE, et al. Design and synthesis of potent, orally-active DGAT-1 inhibitors containing a dioxino[2,3-d]pyrimidine core. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011139


ファイザー社はJTの報告化合物をリードに見出した1型糖尿病治療薬フェーズ1開発中のDGAT-1阻害薬PF-04620110を報告しており(下記リンク)、ここではそのフォロー・オン化合物を探索している。そもそもPF-04620110にほとんど問題がないので、差別化点は難しいが、強いてあげるなら極性が高く(logD = -0.15)、膜透過性が低いので(1 10-6 cm/sec)、この改善を目標に設定している。

デザインのポイントは、
1)鍵となるファーマコフォアを保存し、
2)最適な空間配置を残す、
という点にある。デザインした6-6縮合テンプレート3は1やJTの2と重なりあい(Fig. 1)、clogPも1.5高める事ができる。デザインした10はDGAT1活性は10 nM、ディストマー11でも活性は2倍減弱する程度、カルボキサミド12やニトリル13では活性は10倍以上低下、等価体変換14やメチル化体18も活性減弱。ベスト化合物10で用量依存的な作用を確認し、バックアップになりうると考えている。


http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-426.html


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