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シクロヘキサンをビシクロオクタンに変換:グルクロン酸抱合回避と新規性獲得のデザイン

Birch AM, Birtles S, Buckett LK, et al. Discovery of a potent, selective, and orally efficacious pyrimidinooxazinyl bicyclooctaneacetic acid diacylglycerol acyltransferase-1 inhibitor. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(6):1558-68.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19256504

DGAT-1阻害薬の化合物2はアシルグルクロニドが生成して、免疫系由来の毒性などリスクが懸念された。これを回避する為に嵩高い置換基ビシクロオクタンをリンカーに導入し、選択した化合物4でリスクが軽減された。ここで注目されるのは2置換ビシクロオクタンの合成法で、一つはアセトフェノンをピロン9に導き、これを75barのエチレンガスでディールズアルダー反応させ、得られたビシクロオクテンを水添して11を得る。もう一つはビシクロオクタンのジエステル体を水酸化バリウムで一つのエステルを加水分解、ハンスデッカーの条件でカルボン酸を臭素に変換、塩化アルミ存在下でベンゼンと反応させて15を得る。残されたエステルを加水分解し、TMSジアゾメタンを使ったアーントアイシュタートホモロゲーションによって増炭し、基本構造を構築している。このビシクロオクタンへの変換で新規性を獲得している。
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