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アストラゼネカ社、DGAT阻害薬はHTSからも展開

McCoull W, Addie MS, Birch AM, et al. Identification, optimisation and in vivo evaluation of oxadiazole DGAT-1 inhibitors for the treatment of obesity and diabetes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12005768



アストラゼネカ社では、DGAT阻害薬のデザインで、シクロヘキサンをビシクロオクタンに変換するドラッグデザインで新規性を獲得する事を報告してきた。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-866.html

この研究とは別方針として、HTSからも研究を展開している。ヒット化合物1は、DGAT1阻害活性が0.52μMの活性で、DGAT2に対する選択性は十分であり、logDも3.0で、LLEは3.2と許容される値をとった。オキサジアゾールの変換は機能せず(Fig. 2)、アニリンリンカーも変換できなかったので(Fig. 3)、残された左側部分の変換に注力してLLEを指標に物性と活性の改善を図った。これによって見出されたのが開発候補化合物AZD3988である。
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