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活性と代謝安定性の両立困難なジレンマを他社化合物とのハイブリッドで解決

Souers AJ. Identification and Preliminary Characterization of a Potent, Safe and Orally Efficacious Inhibitor of Acyl-CoA:Diacylglycerol Acyltransferase 1. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22263872

アボットではDGAT阻害薬としてビフェニルウレア系化合物としてA-922500を報告してきた。一方でHTSから別系統のアミノピリミジン2を見出している。活性は1580 nMと弱いが、BE25.6とリガンド結合効率BEは優れている。ピリミジンにピラゾールを縮環させた3では活性は40倍向上の44 nMを示し、リガンド効率BEも27.7に改善したが、代謝安定性は低い。エキソ位のアミンや縮環ピラゾロピリジンは変換の余地がなかった。代謝部位になりうる脂溶性のtBu基を除去した4では活性は減弱する。脂溶性は必要なので、脂溶性を入れる方向性を確認する為にブロモスキャンし(5-7)、パラ位で活性が出る事を再確認した。イソプロピル8やシクロヘキシル9で活性は7乗オーダーを示すが、代謝安定性は低い。一方でカルボン酸10やメタンスルホニル11のような極性基の導入は代謝安定性を向上させるが、活性が低減する。このように活性は強いが代謝安定性が低い9と活性は弱いが代謝安定性が高い10のジレンマを、他社ケモタイプ13の部分構造を突破口にした。すなわち、シクロヘキシル酢酸構造を取り入れた14で8 nMの強力な活性と優れた代謝安定性を実現し、経口吸収性を担保し、0.03 mg / kg経口投与でで有意なトリグリセリド低下を確認し、開発化合物ABT-046とした。
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