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自動SAR取得ソフトROSASA

Pinard E, Alanine A, Alberati D, et al. Selective GlyT1 Inhibitors: Discovery of [4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-(( S )-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone (RG1678), a Promising Novel Medicine To Treat Schizophrenia. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100521173244027.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100210p.


 統合失調症治療薬として新規作用メカニズムで陰性症状にも薬効を示したGlyT-1阻害薬のフェーズ2開発化合物RG1678の見いだした経緯が報告された。脳内移行性を予測するのに自動SAR取得ソフトROSASAを使っている点に注目。

 ヒット化合物フェニルピペラジン8の代謝安定性と物性改善を指向してベンゾイル2位と5位のニトロ基とモルホリノ基を変換した化合物9はビボで作用を確認したが、hERG阻害作用が強い事と脳内移行性の低さが問題となった。アルコキシ基の変換でhERGを軽減し、ビボでの作用を確保できたのは、トリフルオロイソプロピル基を持つ35、一方で末端アリール基は電子供与性基で活性減弱、吸引基で向上した。脳内移行性はロッシュの自動SAR取得ソフトROSASA(Fischer, H.; Kansy, M. Automated Generation of Multi-Dimensional Structure Activity and Structure Property Relationships. PCT Int. Appl. US 2007027632, 2007.)を利用した結果、clogPとPSAにのみ依存する事が判明(Fig. 4)、物性パラメーターベースの最適化で見出したRG1678はHERG阻害作用に懸念がなく、脳内移行性に優れ、蛋白結合率は高く、経口吸収性に優れ、インビボで薬効を示し、CYP阻害作用は弱かった。現在、RG1678としてフェーズ2開発中。

 合成面では、安息香酸誘導体を11からフェノールの光延反応で置換基導入したが、(Scheme 1)、RG1678の部分構造は、14からクロロスルホン酸を用いたフリーデルクラフツ反応で位置選択的にスルホニルクロリド化した15をスルフィン酸16とした後にヨードメタンで処理してメタンスルホニル17とし、trifluoropropan-2-olの芳香族求核置換反応で19を得る。ピペラジン側鎖のアリール基はイプソ置換で(Scheme 3)、トリフルオロピリミジンはアミジン22から環構築で得た(Scheme 4)。
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