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活性と膜透過性の両立困難なジレンマを他社化合物とのハイブリッドとファーマコフォアモデルの微修正で解決

Mougenot P, Namane C, Fett E, et al. Thiadiazoles as new inhibitors of diacylglycerol acyltransferase type 1. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12001898


新規なDGAT阻害薬を探索する為に、既知化合物からリガンド・ベースのモデリングとハイスループット・パラレル合成で見出した1は30 nM、細胞系で300 nMの活性を有していたが、Caco-2膜透過性は低い。その要因はベンゾイルバリン部分に由来すると考え、膜透過性を改善する為の代替基として、PF-046202110の部分構造シクロヘキシル酢酸を導入した9をデザインして合成した。しかし、活性は消失。化合物1と9を重ねあわえてみると、チアジアゾールの空間化位置がずれている(Fig. 3)。ファーマコフォアが一致するようにリンカーにカルボニルを挿入し、アミンをアミドにした10をデザインした。これであれば、化合物1と重なりがよくなる(Fig. 4)。狙い通り、トランス体の化合物10では36 nMの活性、細胞系でも29 nMの強力な活性を示した。一方でシス体の10aでは活性は減弱する。酢酸をプロピオン酸にした10bでは活性は10倍減弱する。アミドをメチル化した21では活性は消失する(Fig. 6)。最後に末端側鎖のベンジル置換基を変換した(Table 1)。得られたSARから3D-QSARモデルをパイプライン・パイロットを利用して構築し、得られたファーマコフォアモデルFig. 7aから末端の脂溶性側鎖には緑色で示した嵩高い置換基を許容する領域、黄色で示された許容されない領域、アニオンが許容される赤色の領域が示唆された。最後に、ベストプロファイルのベンジルの置換基変換を行い(Table 2)、そのSARが構築した3Dモデルと良好な一致をする事を確認した(Fig. 7b)。代謝安定性と膜透過性を確認し(Table 3)、ビボでPOCを確認した(Fig. 8)。
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