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CYP誘導の指標PXR活性、SBDDで解決

Zhu Y, Olson SH, Hermanowski-Vosatka A, et al. 4-Methyl-5-phenyl triazoles as selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(11):3405-11.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18440811


11βHSD1阻害薬のトリアゾール誘導体として、左側パートをシクロブチルフェニルに固定し、右側パートを最適化して得られたビアリールタイプは、in vitroでヒト1nM, マウス1.4nMの種差のない活性を示し、PDアッセイでも強力な阻害作用が確認されたが、1.7μMのPXR活性を示した事から、CYP誘導が懸念された。

PXRとのモデリングから、末端のフェニル基がリガンド結合サイトの疎水性エリアに嵌っている事が推定され、ここを極性官能基を導入する事で疎水相互作用を崩して、PXR活性を低減させる事を試みた。フェニル基を極性官能基のピリジルにすると改善傾向にあり、イミダゾールは効果的であった。フェニル基上にスルホンを導入するとPXRは劇的に改善し、ヒト、マウスで0.98nMの活性を示し、11β-HSD2に対して4000倍以上の選択性を示し、PDアッセイでも強力で持続的な阻害作用を示す化合物を見いだした。
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