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代謝不安定なアダマンタンをフェニルシクロアルキルに変換

Zhu Y, Olson SH, Graham D, et al. Phenylcyclobutyl triazoles as selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(11):3412-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18440812

昨日に引き続き、メルク社の11βHSD1阻害薬の報告である。メルクで見いだしたアダマンチルトリアゾールは、アダマンタンが主代謝部位であったので、これをフェニルシクロアルキルタイプに変換した種々の化合物を合成している。シクロヘキシルからペンチル、ブチルの順で活性は向上し、シクロプロピルではマウスでの活性が減弱した。トリアゾール1位と2位を閉環していたアルキル鎖をシクロプロピルに置き換える事で、in vitro、in vivoでの活性は向上した。この化合物は、BA27%であったが、クリアランスが高く、持続性に問題があった。肝ミクロソーム代謝物検索の結果、シクロブチル部が代謝部位と推定された。シクロブチル基にフッ素を導入すると、BAは100%となり、クリアランスの低下、AUC、持続性が向上した。フルオロシクロブタンは、フェニルアセトニトリルをリチオ化して、エピクロロヒドリンと反応させ、得られたアルコール体のシン、アンチの混合物をベンゾイル化して分離し、アルコールに戻してダストで処理する事で得られる。ジフルオロ体は、アルコールをケトンに酸化してダストで処理すれば得る事ができる。
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