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CYP誘導の指標PXR活性、脂溶性低下で改善

McMinn DL, Rew Y, Sudom A, et al. Optimization of novel di-substituted cyclohexylbenzamide derivatives as potent 11 beta-HSD1 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(5):1446-50.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19185488


昨日に引き続き、アムジェンの11βHSD1阻害薬の報告。PXR活性低減と細胞障害性の改善を目標に、シクロヘキサンにシアノ基やアルコールを導入した化合物を合成している。シアノ基を持つシクロヘキサン誘導体は、アセトニトリルタイプからアクリル酸に対するダブルマイケル付加/ディックマン縮合によりβケトエステルタイプとして、クラプショ脱炭酸で鍵中間体のシクロヘキサノンを合成する。また、シクロプロピル基とシアノ基をジェミナルに持つシクロヘキサンは、ケトンから増炭してホモアリルアルコールとし、これをコリジン存在下Tf2O、ジエチルシアノアルミニウムで処理すれば構築できる。これら極性基を導入した化合物は活性が向上し、PXR活性、細胞障害性の改善、蛋白結合率、薬物動態にも影響を及ぼした。水酸基が酵素側と水素結合している事が、結晶構造からも見て取れる。
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