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3級アルコールを変換、リンカーを増炭し極性基導入が鍵

Sun D, Wang Z, Caille S, et al. Synthesis and Optimization of Novel 4,4-Disubstituted Cyclohexylbenzamide Derivatives as Potent 11β-HSD1 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10015908


昨日に引き続きアムジェン社の11βHSD1阻害薬シクロヘキサン系化合物の続報で、化合物1は活性が不十分でPKを課題にしているので、この解決の為に、3級アルコール部分を炭素1-3増炭して最適化した。主に極性基を末端に導入してPXR活性や代謝安定性を悪化させないように配慮している。炭素1増炭はシアノ体19から変換して合成(Scheme 1)、炭素2増炭はケトン26とシアノ酢酸エチルを縮合させた27にフェニルリチウム付加(28)、Krapcho脱炭酸で29に変換して合成(Scheme 2)、炭素3増炭はアルデヒド33をホーナーエモンズで34とし、側鎖を変換した(Scheme 3)。ここのケースでは2炭素リンカーで末端に一級アミドやカルボキサミドを持つ化合物で細胞系活性と経口吸収性を改善させた。
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