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エピメリ化を防いでAMG221を創出、代謝物からPKの優れた化合物を発見

Véniant MM, Hale C, Hungate RW, et al. Discovery of a Potent, Orally Active 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor for Clinical Study: Identification of (S)-2-((1S,2S,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one (AMG 221). Journal of medicinal chemistry. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20465278
Li A, Yuan CC, Chow D, et al. Synthesis and Evaluation of the Metabolites of AMG 221, a Clinical Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(11):824-827.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001467

昨日に引き続きアムジェン社の11βHSD1阻害薬で、第3のケモタイプチアゾロン系化合物である。リード化合物1はエピメリ化して不活性体に異性化してしまうので、メチル基を入れて4級化し、これを回避し、開発候補化合物AMG221を見出した。次にAMG221の推定代謝物8種類を全て合成し、PKプロファイリングした。
代謝物は1に同定され、活性、経口吸収性がある事を確認した。また、合成した2の方が活性も経口吸収性にも優れていた。
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