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SBDDで低分子化し、開発化合物PF-915275創出

Siu M, Johnson TO, Wang Y, et al. N-(Pyridin-2-yl) arylsulfonamide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: Discovery of PF-915275. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(13):3493-7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19473839

ファイザーの11βHSD1阻害薬の研究事例で、結晶情報を利用してヒット化合物を低分子化した上で最適化した成功例の一つである。ヒット化合物1のアミド部分の置換基を探索的に合成しても活性は向上しなかった。タンパクとの共結晶の結果、ジエチルアミド部分に脂溶性置換基を伸ばしていくのは適当ではないと考えて、この置換基をごっそり除去した化合物1で活性は向上、結合効率も0.44と向上した。電子欠損性のフェニルスルホンアミド部分は酵素のチロシンとππ相互作用していると推定され、さらにこのフェニル基上の置換基を検証し、ビフェニルタイプ18で活性は8乗に達した。脂溶性の高さの為か代謝安定性が低かったので、電子吸引基CNを入れた22で代謝安定性を改善させ、活性は4nMに達した。再びピリジン上の置換基を最適化し、得られたPF-915275は1nM以下の活性と代謝安定性に優れ、クリアランスは低く、74%の経口吸収性を示した。ただし、この化合物は初代肝細胞を用いた細胞系アッセイでは種差があり、特にげっ歯類で活性がなかった。ここでは、霊長類を使った化合物の有無による副腎皮質ホルモンの変換をバイオマーカーとしてPDをとっている。ここで見出したPF-915275をフェーズ1開発に進めた、としている。
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