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clogPを5以下に脂溶性を落として経口吸収性を改善

Zhang L, Chen J, Ning M, et al. Synthesis and evaluation of piperidine urea derivatives as efficacious 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors in diabetic ob/ob mice. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002971

昨日に引き続き、チャイニーズ・アカデミー社の11βHSD1阻害薬の研究事例で、こちらではclogP>5の脂溶性の高いリード化合物から、脂溶性を低下させる為に、ウレアタイプで閉環、ベンゼン環末端の側鎖をパラ位で変換(Table 1)、メタ位で変換(Table 2)、ベンゼン環をピペリジン環にして脂溶性を低下させて置換基最適化した(Table 3)。脂溶性はドラッグライクネスの重要なパラメーターであり、リピンスキー・ルールではclogP=5がクライテリアであり、化合物5,6,10はclogP<5を達成した。化合物10cでビボで薬効を確認したが、経口吸収性、11βHSD2選択性に課題を残した。ヒトとマウスで50倍の種差もある。
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