スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

ビタエ、計算技術カンターを使い独自の骨格創出に成功

Tice CM, Zhao W, Xu Z, et al. Spirocyclic ureas: orally bioavailable 11beta-HSD1 inhibitors identified by computer-aided drug design. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(3):881–6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20064717
Tice CM, Zhao W, Krosky PM, et al. Discovery and Optimization of Adamantyl Carbamate Inhibitors of 11β-HSD1. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10012886
Xu Z, Tice CM, Zhao W, et al. Structure-Based Design and Synthesis of 1,3-Oxazin-2-one Inhibitors of 11β Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21786805

ビタエは独自に開発した強力なバーチャル・デザイン・ツールであるカンターを利用したリードジェネレーションを有しており、11βHSD-1阻害薬でその手法を適用した。このテーマは、非常に競合が厳しく、限られたケモタイプの中に各社がひしめき合っている。このような状況にあって、ポケット1にハマるアダマンタンからスピロピペリジンをリンカーに縮環したベンゼン環がポケット2にはまる化合物をデザインした。テンプレート自体は目新しいものではないが、本テーマの既存のケモタイプに類さない(たとえば、Annual Reports in Medicinal Chemistry Volume 41, 2006, Pages 127-140: doi:10.1016/S0065-7743(06)41007-1)。さらに、このテーマで多くの場合課題となる代謝安定性も克服し、動態に優れ、CYP阻害の懸念も低い。第2報、3報では突っ込んだ最適化へと進む。第3報ではドッキングから活性の期待できるオキサジナノン7は酵素活性中心のSer170とTyr183と相互作用しうる(Fig. 3)。これを母核に最適化した。まず、アニリンの置換基探索し、メタ位メチル基とR3のメチル基が活性向上に寄与する事を確認した(Table 1)。アニリンメタ位はポケットIIがあるので、フェニル基を伸長させ活性向上、伸長させたフェニル基上のオルト位、パラ位にフッ素を入れると細胞系活性と代謝安定性が改善(Table 3)。得られた18eは脂溶性がalogP>5, PSA = 30Å2でドラッグスペースから外れているので、極性基の導入を2つの方針で検討した。一つは、スズキカップリングでYに極性基を導入したが、モデルからも予想されたが活性は保持できなかった。もう一つの方針は、NADPコファクターのピロフォスフェートとの相互作用を狙う事で、R3への極性基導入は、18g1で功を奏した(alogP = 4.6, PSA = 50Å2)(Table 3).この化合物も慢性投与の本テーマにはまだ不十分として、アニリン部分をメチルベンジルアミン25aへと変換し、最後の最適化でベスト・プロファイルの25fを見出した(Fig. 7)。
スポンサーサイト

テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。