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ファイザー、レニン阻害薬をSBDD

Powell NA, Ciske FL, Cai C, et al. Rational design of 6-(2,4-diaminopyrimidinyl)-1,4-benzoxazin-3-ones as small molecule renin inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry. 2007;15(17):5912–49.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574423

Holsworth DD, Jalaie M, Belliotti T, et al. Discovery of 6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine-based small molecule renin inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(13):3575–80.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17482464

ファイザー社はレニン阻害薬をSBDDで検討してきた。まずベンゾオキサジノンの代謝部位をブロックし、S4ポケット部分を最適化して、分子量461と低分子で0.8 nMの高活性を有し、溶解度は119 μg / mLと良好で、CYP3A4, 2D6, 2C9の阻害のない化合物を見いだしている。この高活性化合物は、ラットBAが10%と低い。膜透過性の改善と、初回通過効果で代謝されるS3ポケットのメトキシ基の変換による代謝安定性改善を狙い、動態面のチューニングを試みた。メトキシ基をトリフルオロメチルに変換した化合物で、ラットBAが74%に改善し、クリアランスは低く、血中持続性があり、溶解度、膜透過性、代謝安定性、CYP3A4阻害で問題なかったが、CYP2D6阻害が強く問題であった。CYP阻害が、S体では弱く、R体では強いといった結果も興味深い。
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