スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

ノバルティス社のアリスキレン創出の研究

Göschke R, Stutz S, Rasetti V, et al. Novel 2,7-dialkyl-substituted 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamide transition state peptidomimetics are potent and orally active inhibitors of human renin. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(20):4818–31.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17824679

Maibaum J, Stutz S, Göschke R, et al. Structural modification of the P2’ position of 2,7-dialkyl-substituted 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamides: the discovery of aliskiren, a potent nonpeptide human renin inhibitor active after once daily dosing in marmosets. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(20):4832–44.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17824680

Yamaguchi Y, Menear K, Cohen N-C, et al. The P1N-isopropyl motif bearing hydroxyethylene dipeptide isostere analogues of aliskiren are in vitro potent inhibitors of the human aspartyl protease renin. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(16):4863–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615901



第1報、第2報ではノバルティス社が見出したレニン阻害薬ファースト・イン・クラスのアリスキレンの創出について報告している。第1報ではペプチドミメティックスによるレニン阻害薬CGP054061Aの発見にいたるまでの内容で、従来のペプチド化合物に比べて、溶解度と脂溶性の低さがADMETでアドバンテージがある。第2報ではCGP054061Aからアリスキレンまでのデザインである。P1'のメチル基をイソプロピル基に変換し、P2'部分に相当する置換基の変換に注力して、ジメチルカルボキサミドを有するアリスキネンを見いだしている。脂溶性の低さと極めて優れた溶解度の高さ、分布容積の大きさが、薬効発現に十分なDMPKを獲得していると考えられている。第3報ではアリスキレンのP1部位の不斉炭素を窒素に置き換えてアキラルな化合物として、これを最適化した。シンプルなジペプチド構造で活性は保存される。アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬に典型的なヒドロキシエチルアミンを中心に対称性の高い構造は、HIVプロテアーゼ阻害薬でも実践されていた手法でもある。ただし、ここで示された化合物は酸性もしくは中性、塩基性条件下でトランスアシル化や分子内閉環してイミダゾリン構造となる分解物を与える。
スポンサーサイト

テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。