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強力合成力で他社品の課題を克服

Bezençon O, Bur D, Weller T, et al. Design and preparation of potent, nonpeptidic, bioavailable renin inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(12):3689–702.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19358611

アクテリオン社のレニン阻害薬研究であるが非ペプチド性のレニン阻害薬Ro-66-1168は0.039nMの強力な阻害活性を示すものの経口吸収性の低さが問題となっていた。この化合物を元に、ピペリジンをビシクロ環に固定化して一挙に新規性を獲得、ビシクロ部分にアミンを入れ、そこで物性をチューニングできるという細工を施したジアザビシクロノネンをデザインした。ロッシュ社化合物から展開しているとはいえ、卓越した合成力が圧倒的な新規性を生み出している。すなわち、ベンジルアミンをブロモクロトン酸エチルエステルでダブルアルキル化、メチルアミンのダブルマイケル付加、水添による脱ベンジル化と同時にシス体のみを結晶化で単離、ディックマン縮合でビシクロ環を構築、Boc保護の後に酒石酸で結晶化させれば鍵中間体6が光学活性体として単離できる。βケトエステルをトリフラート化、ネギシカップリングとアミド化でS1、S3ポケット部分を逐次導入、メチルアミン部分はトリクロロtBuカーバメートで保護しておく事で、酸処理で脱Boc、亜鉛ー酢酸処理で脱トリクロロtBuカーバメートが可能となり、それぞれの置換基を制御する事が可能となる。これによって最適化された化合物は26gは0.20 nMの強力な活性を示し、24%の経口吸収性を示し10 mg / kgで薬効を示した。

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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