スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

レニン阻害薬・開発化合物ACT-178882, MK-1597に至るまで


Corminboeuf O, Bezençon O, Grisostomi C, et al. Design and optimization of new piperidines as renin inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10012229

Chen A, Bayly C, Bezençon O, et al. Design and optimization of a substituted amino propanamide series of renin inhibitors for the treatment of hypertension. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002362

Corminboeuf O, Bezençon O, Remeň L, et al. Piperidine-based renin inhibitors: upper chain optimization. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(21):6291–6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20843690


昨日に引き続き、アクテリオン社のレニン阻害薬の続報3報。第1報ではシクロヘキセンタイプの3をシクロヘキサンタイプ4に変換した。過去のナレッジからトランス体に活性があると推定したが、予想どおりの結果となった。課題のCYP阻害軽減を指向して、ピペリジン4に水酸基を導入するといった極性基導入を検討したが、まだ不十分であった。第2報では化合物9の2環性構造を(a)(b)のどちらかで切断して単純化、得られた11と12では11で活性保持、上部フェノキシ基はパラ位にメチル基を入れたBタイプでTDIとバイオアクティベーションのリスクを軽減した。下部置換基を最適化、得られた29はhERG阻害強いがイヌでのQT延長リスクは回避と判断、しかしTDIが強かった。一方で化合物50はこれらのリスクが低い。第3報では、CYP阻害を軽減させる為に、二つのフェニル基をピリジンに、エーテルリンカーはイソオキサゾールに変換し、ベストプロファイルとして開発化合物ACT-178882, MK-1597を見いだした。
スポンサーサイト

テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。