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固定化が、CYP阻害、hERG阻害、TDI回避。TDI回避にはソフトスポット導入も機能

Chen A, Aspiotis R, Campeau L, et al. Renin inhibitors for the treatment of hypertension: design and optimization of a novel series of spirocyclic piperidines. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.10.013

Fournier P-A, Arbour M, Cauchon E, et al. Design and synthesis of potent, isoxazole-containing renin inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12003216


昨日に引き続きMerck社のレニン阻害薬で、別系統のピペリジン骨格を持つレニン阻害薬で、化合物1はCYP阻害とhERG阻害、TDIを課題に持つ。ピペリジン4位の3級アルコールとベンゼン環を閉環したスピロ環へと展開し、特に2→3の変換で活性は倍増、hERGは4倍減弱、CYP阻害も2倍程度減弱した(Table 1)。Trp45と水素結合するフッ素を導入した8で活性は30倍向上の5 nM、hERG阻害作用は24μM、CYP阻害は13μMまで拡大した。TDI回避の為に、溶媒方向に伸びたベンゼン環上置換基を探索、ジクロロ基17で活性向上するがTDIは回避できない、ジクロロフェニルの等価体ナフタレンは活性は保持するがTDIは残る。Nを入れたキノリン、イソキノリンのうち28でTDIを激的に改善させたが、活性は減弱した。TDI代謝部位のブロックの方針を諦め、極性基の導入によって解決したが、今度はPKでの種差が課題となったので、これ以上の検討を中止した(Table 3)。hERG阻害とCYP阻害がスピロ環で固定化しただけで激的に改善した事、TDI回避でジクロロフェニルの等価体でイソキノリンだけで軽減させた点は興味深い。第2報ではTDI回避を代謝的なソフトスポットの導入と極性基導入で試みている。
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