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体温上昇でPD指標、アトロプ異性体開発品MK-7725を創出

1. Chobanian HR, Guo Y, Liu P, et al. Discovery of MK-7725, A Potent, Selective Bombesin Receptor Subtype-3 Agonist for the Treatment of Obesity. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2012;3(3):252–256.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200304j

ユニークなアトロプ異性体を持つ化合物1は1.4 nMの強力なアゴニスト活性を有する一方で薬物動態の低さとPXR活性化の為のCYP誘導の問題を有していた。BRS-3作動薬は中枢に分布する為に脳内移行性を有する必要があるが、脳内の結合率は簡単に測定する事はできない。BRS-3作動薬は体温上昇を示す事を確認しており、BRS-3ノックアウトマウスでは体温上昇が出ない事から、BRS-3のクラスエフェクトであると判断できる。そこで、この体温上昇をPDの指標にして、ターゲットに作用したか否かを判断するFAST-PDアッセイを構築し、別ケモタイプの2によって系のバリデーションを確かめた。ここで得たハイスループットのPD検証アッセイを利用し、まずR1置換基からSARを取得した。種々のヘテロ環を検証し、オキサジアゾール系の9iが0.9 nMの強力な活性と52 nMのアゴニスト活性、FAST-PDで3 mpkで薬効を確認し、PXRを10μM以下まで低下させた(Table 1)。経口吸収性は14%であったがクリアランスが高く、持続性が低い(Table 2)。スルホンアミドのtBu基が代謝部位になりうるので、これをブロックする置換基に変換(Table 3)、トリフルオロメトキシ基14でPKの課題も解決で、体重低下作用を確認、MK-5046に続く別ケモタイプとしてMK-7225を開発化合物として見出した。
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