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ジアミンスキャンで側鎖を最適化、ヒット化合物に重ね合わせでJNJ-40279486創出

Meduna SP, Savall BM, Cai H, Edwards JP. Triamino Pyrimidines and Pyridines as Histamine H4 Receptor Modulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11003362

Savall BM, Gomez L, Chavez F, et al. Tricyclic Aminopyrimidine Histamine H4 Receptor Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11010997


J&JのH4拮抗薬の研究は、“ジアミンスキャン”をベースにしている。ここではJNJ777120(1)、JNJ10191584 (2)1の母核であるインドール、インダゾールをアミノピリジン、アミノピリミジンに変換し、一方の側鎖にジアミン、もう一方のアミンを種々変換している。こうして見出した第2報に示されたインドールもしくはベンズイミダゾールカルボキサミド(JNJ 7777120, JNJ10191584)は、ヒット化合物の3環性化合物1-2と重なりあう。すなわち、カルボキサミド部分を縮環部分に巻き込んで固定化したとみなす事ができる (Fig. 2)。この系統は代謝安定性が低いので、フラン部分をチオフェンに、またベンゾイル部分を除去したりした4-9はいずれも活性減弱、代謝安定性は改善されず、代謝安定性改善と溶解度改善の為に、極性基を掘り込むFig. 4の方針をとり、最後にアミン部分を最適化して、JNJ-40279486を見出した。
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