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H2ブロッカーで利用されたグアニジン等価体、H4で復活

Igel P, Geyer R, Strasser A, et al. Synthesis and structure-activity relationships of cyanoguanidine-type and structurally related histamine H4 receptor agonists. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(20):6297–313.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19791743


ヒスタミンH4受容体はサブタイプ3との受容体相同性が高いので、これとの選択性獲得が課題となる。リード化合物のアシルグアニジンUR-AK51はH2、H3に対する選択性がない。一方で、選択的H4受容体作動薬OUP-16は、シアノグアニジン構造を有している。アシルグアニジンのpKaが8.0であるのに対してシアノグアニジンはpKaが-0.4である事から塩基性が選択性発現に鍵になっている事は明白であった。この事をデザインに組み込み、アシルグアニジンをシアノグアニジン、カーバモイルグアニジン、スルホニルグアニジンへと展開した。スルホニルグアニジンでは活性は弱いが、シアノグアニジンではSARを取得する事ができ(SARのまとめはFig. 5)、H4受容体選択的作動薬UR-PI376を見いだした。また、偶然にも見いだされたUR-PI97はH3受容体選択的な逆作動薬であった。ドッキングモデルからシアノグアニジンはヒスタミン受容体に保存されたAsp-94のみならずH4特異的なArg-341と相互作用している事が示唆された。グアニジンのアイソステリックな変換は、H2受容体作動薬シメチジン、ラニチジンの論理的薬物設計でノーベル賞を受賞したジェームスブラックのアイデアであるが、別サブタイプで改めて旧来の本手法が活かされている。
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