スピロ環で新規性・PK獲得

Koenig JR, Liu H, Drizin I, et al. Rigidified 2-Aminopyrimidines as Histamine H4 Receptor Antagonists: Effects of Substitution about the Rigidifying Ring. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001538

アボット社のヒスタミンH4拮抗薬の事例で、ピリミジンの側鎖に種々の置換基を導入してSARをとっている。最適化の途中から薬物動態改善を指向して固定化するデザインにシフトしている。このスピロ骨格に新規性がある。合成法の多くはシクロヘキサノンのα位をアルキル化する事で合成しているが(Scheme 3)、スピロペンチル化したAだけはピナコール転位を利用している(Scheme 2)。