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ライブラリー合成で置換基検証

Masood MA, Selby MD, Bell AS, et al. Discovery of a series of potent and selective human H4 antagonists using ligand efficiency and libraries to explore structure activity relationship (SAR). BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.07.114


ファイザーがヒスタミンH4拮抗薬の研究で見出したヒット化合物5は活性が2.11μMで分子量374、LEが0.286と結合効率は低い。アミン側鎖を除去して低分子化した8で活性はむしろ向上して572 nM、LEは0.45となった。ジアミノピリミジンのライブラリー合成の戦略は、2箇所のアミン部分の変換、ピリミジンの変換、ピロリジン側鎖の変換にフォーカスする(Fig. 5)。結果的にアミノピロリジンをピペラジンにした25がベストプロファイルの37 nMの活性と良好なhERG選択性を示し、LEは0.48であった。
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