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弱い活性のヒット化合物、他社情報の置換基を組み込んで一挙に改善

Smits R a., Lim HD, Meer T van der, et al. Ligand based design of novel histamine H4 receptor antagonists; Fragment optimization and analysis of binding kinetics. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11015113

ヒット化合物のイソキノリン9は活性が20μMと弱くLE=0.378であるが、他社から多く報告されているアミノピリミジン8が31 nMの活性とLE=0.724と高活性、高結合効率である事に着眼し、これを参考に窒素原子を順次入れたキナゾリン10、アミノキナゾリン11で活性は45 nM、LE=0.563にまで向上させた。次にキナゾリンの7位及び8位に置換基を入れてSARを取得、フランの66は16 nMの活性、H3, H2, H1に対して200倍以上の選択性を有している。ヒト、マウス、ラットで種差は10倍程度、拮抗活性は106 nM、結合乖離速度はインドール系のJNJ7777120がkoff値が短く滞在T1/2は長く、一方で化合物66は逆にkoff値が長くT1/2は短いという対照的なプロファイルを示した。
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