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選択的D3作動薬CJ-1639:選択性と溶解度、脳内移行性を含めた薬物動態の改善

Chen J, Collins GT, Levant B, et al. CJ-1639: A Potent and Highly Selective Dopamine D3 Receptor Full Agonist. ACS medicinal chemistry letters. 2011;2(8):620–625.
Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3224040&tool=pmcentrez&rendertype=abstract




ドーパミンD3作動薬の10,11は活性、選択性共に優れているが、部分作動活性で、経口吸収性と脳内移行性が低いという欠点がある。ニューマンらのグループでリンカー部分にヒドロキシル基を入れる事で溶解度と選択性が改善するという報告がある事から、ここに流用した。見出されたCJ-1600は狙い通りの結果が得られ、さらにシクロヘキシルをシクロブチルにした17(CJ-1639)でラットで0.5 nMのD3活性、D1-D2に対して5000倍以上の選択性、ヒトで3.61 nMの活性でD1,D2に対して1000倍以上の選択性を示した。さらにビボでも0.01 mg / kgから作用を示し、D2活性は10 mg / kgという高容量になるまで検出されなかった。
現在報告されているD3フルアゴニストの中でも最も強力で選択的なリガンド、としている。3級アルコールの導入、シクロヘキサン→シクロブタンの変換が、選択性と溶解度改善に寄与しており、脳内移行性とPKを獲得する脂溶性低下のアプローチとしても注目できる。
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