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ウレアの腸管内加水分解、環状イミダゾリジノンで解決

Duan M, Kazmierski WM, Tallant M, et al. Discovery of A Novel Series of Cyclic Urea as Potent CCR5 Antagonists. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.096

化合物1は腸管内条件のpH6.0 条件下でウレアがフラグメンテーションしてしまう不安定性を有してた(Fig. 1)。ウレアのNHの活性化が加水分解の要因と考え、カーバメートの2をデザインしたところ活性は29 nMに低下してしまう。一方でウレアタイプの置換基をベンジルにした3は許容される。この構造から加水分解回避の手段として環化イミダゾリジノン4をデザイン。右側ピペリジン側鎖を変換して見出した化合物16ーRで9乗の活性、良好なPK、溶液安定性を確認した。
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