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アミド加水分解、遠隔メチル基で抑制に成功

Besidski Y, Brown W, Bylund J, et al. Potent and Orally Efficacious Benzothiazole Amides as TRPV1 Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12010074

HTSから見出したTRPV1拮抗薬のヒット化合物3は27 nMの活性を有する一方で溶解度が2.2μMと低く、代謝安定性も悪かった。代謝部位のベンゾチアゾール側鎖のメチル基と反対側末端置換基tBu基を変換する事を中心に、リンカーのアミド、中央ベンゼン環も変換していく。ベンゾチアゾール側鎖のメチル基は代謝物であるアルコールで活性があり、溶解度の若干の改善と許容されうる代謝安定性を示す。他の極性基やアルコール等価体は活性が減弱する。反対側の末端置換基tBu基は脂溶性置換基で活性が残り、クロロ基のような代替基で代謝安定性は改善する。ベンゾチアゾール側鎖のメチルかメチルアコールかでtBu代替基のマッチドペアを検証し、活性は高脂溶性が必要である事がみてとれる。リンカーのアミドはリバースアミドやスルホンアミドのような別の置換基は許容されない。最後にリンカーアミドの加水分解が問題となっていたので、これを解決する為に、ベンズアミドのオルト位にメチル基を導入した(Table 4)。その結果、活性や溶解度には大きな変化は認められなかったが、アミド加水分解は抑制されて代謝安定性は改善し、薬効試験を行うのに必要な薬物動態を示した。
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