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4−ピリジン由来のCYP阻害を回避する戦略

Lizarzaburu M, Turcotte S, Du X, et al. Discovery and optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12009390



2型糖尿病治療薬を指向したGPR142作動薬としてHTSから見出されたヒット化合物1は1.4μMのフルアゴニスト活性を有していた。分子量333、ClogPは0.33と素性の良い化合物である事からこれをリードに最適化を行なっている。フェニルアラニンのベンジル部分はメチルリンカーを除去したり、ベンジルをそもそも除去したり、飽和環のシクロヘキサンにすると活性は減弱してしまう(Talbe 1)。ベンゼン環上の置換基探索では塩素スキャンでパラ位のみ活性が保持する事を確認し、パラ位に絞ってフッ素やシアノ、メチルやメトキシ基を導入したが活性に大きなベネフィットはなかった。次に末端のアミンに着目し(Table 2)、アミンを除去したりアミドにすると活性が消失する事からアミンは必須である事を確認し、次に2級アミンで活性が上がる事を見出し、チアゾールメチルアミン18で93 nMまで活性を向上する事に成功した。次に中央B環のピリドン環の変換を検証(Table 3)、ピリドンをピリミジンにした19で活性が4倍減弱しただけであったので、ピリドンのアミドは必須でない事を確認、さらにシンプルにベンゼン環にした20で88 nMの活性を保持した。しかし、ベンゼン環にした20ではヒト血清中での蛋白結合が高い事が問題であったので、極性基のメトキシ基を入れた21−23を合成したが解決しなかった。一方でカルボン酸を導入した24では110 nMの活性を保持し蛋白結合率も減弱させる事ができた。このケモタイプは活性以外の課題としてCYP阻害があった。これはA環の4ーピリジンのヘム鉄への配位が原因と考えられた。B環がベンゼン環の20ではCYP3A4と2D6阻害が97%、95%と極めて高いが、このピリジンを除去した25やピリジンをベンゼンにした32では活性が減弱するが予想通りCYP阻害作用も減弱した。CYP阻害の要因が予想通り4ーピリジンである事が考えられたので、活性とCYP阻害低減の両立を指向して、ピリジン窒素の隣接位にメチル基を入れた26で52 nMの活性を維持し、CYP3A4/2D6阻害も63、74%まで低下した。さらにメチル基の代わりにアミノ基を入れるとCYP阻害は38、42%まで改善する。さらにピリジンをピラゾールにした28−31から活性とCYPを低減させた29を見出した。B環がピリドンタイプでのCYP阻害のSARの切れ味はより鋭い。たとえば、4−ピリジンを持つ18ではCYP3A4と2D6阻害が97,95%であるのに対して、メチル基を入れた33では22,20%まで激的に低下する。B環がベンゼンの26のclogPが3.6であるのに対して、B環がピリドンのClogPは1.39と2桁脂溶性が低い為と考察されており、ヘム鉄への立体障害と脂溶性低下は相乗効果でCYP阻害を低減させる事ができるものと推察できる。ピリジンをピラゾールにした34,35でもB環が極性の高いピリドン故にCYP阻害の大幅な低減を伴っている。また、B環がベンゼン環の場合であっても、ベンゼン環上に極性基カルボン酸を持つ24では、4−ピリジンを側鎖に持っていいたとしてもCYP3A4, 2D6, 2C9阻害を30μM以下にまで低減できている。活性とCYP阻害低減の両立できた側鎖にメチルピリジンを持つ24、B環にカルボン酸を持つ33の薬物動態をプロファイリングした結果、メチルピリジンを持つ24は代謝安定性の低さから経口吸収性は19%程度にとどまり、カルボン酸を持つ33では代謝安定性は良いがグルクロン酸抱合の影響の為か経口吸収性は認めらなかった。よって、さらなる最適化が必要と考えている。
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