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Pgp基質回避にアミン脱却、溶解度改善にアミドNHを変換

Raheem IT, Breslin MJ, Fandozzi C, et al. Discovery of Tetrahydropyridopyrimidine Phosphodiesterase 10A Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12009572

PDE10A阻害薬THPP-2からの最適化で3方向の置換基R1-R3を変換したが(Table 1)、R3にアミンを持つとPgp基質になってしまう。これを回避しうる置換基としてエーテル結合系を見出し、7.9 nMの活性を持つ化合物22(THPP-3)を見出した。R3をアルコキシ基に固定してピリジン置換基R5を探索した所、ハロゲン原子で活性は向上するがピリジンの塩基性が落ちる為か溶解度も低下する(Table 2、Entry 4)。この改善の為にR5ウレアの水素結合ドナーを除去したアミドを探索し、溶解度と薬物動態に優れたより塩基性の高いイミダゾールを有するTHPP-4を見出した(Fig. 1)。最後にイミダゾールをイミダゾピリジンに、イソプロピルエーテルをメトキシエチル基にしたTHPP-1を見出し、これが1 nMの活性を有しており(Fig. 2)、薬物動態面で優れ(Table 4)、副作用面でもカタレプシーの懸念がなくプロラクチンの上昇もなく、7日間の投与では体重減少作用があった。
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