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ユニークCETP阻害薬ジフェニルピリジルエタノール構造の最適化

Miller MM, Liu Y, Jiang J, et al. Identification of a Potent and Metabolically Stable Series of Fluorinated Diphenylpyridylethanamine-Based Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12010001

CETP阻害薬はファイザー、JT、メルクやバイエルから種々のケモタイプが報告されているが、BMS社ではこれらとは大きく異るヒット化合物6や7を見出してきた。ここではジフェニルピリジルエタノール構造を特徴に持つ7についての最適化を報告する。6.5μMの弱い活性の7から初期のSARで活性が20 nMまで一挙に向上した側鎖にウレアを持つ8aを見出した。しかし、この化合物は細胞系活性WPA1.57μMと改善の余地があり、溶解度、代謝安定性、PXR活性化、hERG阻害、経口吸収性に課題があった。これらの解決を指向して3つの芳香環領域をA,B,Cと定義して置換基検証へと進んだ。CETP阻害薬ではフッ素の導入が活性・選択性の向上、代謝安定性の改善とコンフォメーションの固定化に有効である事が知られている。ここでも13aのようにジフルオロ化する事で活性は 6 nM、WPAでも670 nMまで活性が向上し、代謝安定性は改善した。同時並行で検証したB環の置換基としてテトラフルオロエトキシ基を持つ18が活性が6 nM、WPAで630 nMと活性が向上した。これらフッ素のベネフィットを併せ持つ置換基を組み合わせた19で5 nM、さらに光学分割したユートマー20で1 nM、WPAで76 nMの活性を示した。興味深い知見としてディストマーの21は7 nMの活性を持つにも関わらずWPAは2.72μMと活性が非常に弱い点にある。化合物20で30mpk.po投与でCETP阻害を確認。最後に代謝安定性のさらなる改善の為にシクロペンチル部分を開環し、鎖状のフルオロアルキル置換基で代謝安定性の改善を確認した(Table 4)。
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