スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

開発化合物ClogP8.63からの脂溶性低下バックアップ化合物探索

Schmeck C, Gielen-Haertwig H, Vakalopoulos A, et al. Novel tetrahydrochinoline derived CETP-inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10000831
Vakalopoulos A, Schmeck C, Thutewohl M, et al. Chromanol derivatives - A novel class of CETP inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10015714

ファイザーのトルセトラピブがフェーズ3で高血圧、アルドステロン上昇の為に開発中止となったが、これは化合物とオフターゲットの由来と考えられており、これらを回避したメルクのアナセトラピブがフェーズ3開発中である。バイエルでは、BAY19-4789でイヌ13週毒性試験で予期せぬ副作用で中止、バックアップのBAY-38-1315ではPKの問題で開発を中止している。これらの問題を解決するバックアップの研究を報告している。脂溶性に関しては、トルセトラピブのclogPが7.55と非常に脂溶性が高く、バイエルのバックアップBAY-38-1315もclgP8.63と脂溶性は高いので、これ以上脂溶性を上げないように、フルオロフェニル基の変換に注力した。基本は非芳香環からの展開でシクロヘキサンが代替基として機能、結果的に最初の化合物BAY19-4789のマイナーチェンジの11bを候補に選択し、PKの改善を確認した。第2報では、PKの問題で開発中止となったクロマン系化合物BAY 38-1315をピリジン系化合物としたBAY60-5521はPhase-Iに進行しており、さらにバックアップとして脂溶性を低減する為に炭素を酸素に置き換えたクロマノールに母核を変換してSARを取得、代表化合物19bは12段階のキログラムスケールの合成法まで設定している。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。