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自社ヒットがダメなら他社報告化合物の課題を克服するデザインで攻略

Kuo G-H, Rano T, Pelton P, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of (2R,alphaS)-3,4-dihydro-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-5-[3-(trifluoromethoxy)-phenyl]-alpha-(trifluoromethyl)-1(2H)-quinolineethanol as potent and orally active cholesteryl ester transfer protein i. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(6):1768–72.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19236017

CETP阻害薬はファイザーが次世代ブロックバスターとして期待したトルセトラピブが循環器系副作用の為に開発中止となる中で、メルクのアナセトラピブはこのような副作用が確認されなかった事からフェーズ3開発が進行中である。ここではJ&Jが他社情報を基にしたCETP阻害薬のドラッグデザインを報告。研究開始段階ではHTSを検討したが、活性がマイクロオーダーから向上させる事ができなかった。そんな折りにファルマシアから報告された化合物13はイン・ビトロで強力な活性を示すものの薬物動態面、薬効面で問題があった。J&Jの研究者は、この問題を回転結合が12個もある為にフレキシブルな分子である事が原因と考え、コンフォメーションの固定化によって解決する事を考えた。固定化の方法を3通り考え、その中で化合物13Bは400 nMと弱いながらもリードとしてポテンシャルの高い化合物を見出した。スズキ・カップリング反応で最適化して見出した化合物12は、39 nMの活性を示し、経口吸収性はラット31%、イヌ5%、サル27%と期待どおり改善し、クリアランスは低く分布容積が小さい事は、CETPが血漿中に存在する事を考えても都合が良かった。トルセトラピブと比較したイン・ビボ試験も実施している。合成面では、アリールハライドから容易に調整できるスズ錯体と酸クロリドからパラジウム触媒によってケトン体を合成、福山らによって見出された銅触媒を使ったノシルアミンでの分子内アミノ化によるテトラヒドロキノリンの構築、イットリビウムトリフラート存在下でトリフルオロメチルエポキシプロパンでアミンをアルキル化している点が鍵になっている。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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